核呼吸因子 (Nuclear respiratory factors），先从字面意思说起，细胞核能呼吸吗？不能，呼吸作用在线粒体进行，俗称氧化磷酸化，负责产生能量货币ATP。核呼吸因子负责调控线粒体呼吸链复合体形成、负责调控线粒体DNA【mtDNA】的转录【转录成信使核糖核酸】和复制【拷贝，线粒体分裂增生时进入新的线粒体】。相关的机制不用多说，互联网一搜一堆。
但是，比较不为人知的是，NRF1/2都是感知线粒体基质中氧化还原漂移【氧化应激或还原应激】而被激活，是对氧化还原应激最敏感的因子。换句话说，如果线粒体基质中氧化还原动态平衡永远维持在某个点【中性】，那么NRF1/2也就永远不会被激活，但是这种假设只适用于尸体。不论是鸟类、爬行动物、哺乳动物，只要依靠呼吸作用产能，自由基就会如影随形，当然不同物种调控机制不同所以自由基泄漏量也差异很大。至少对于人类来说，自由基的正面作用远远超越负面影响，自由基最重要的作用就是作为信号分子，告诉NRF1【转录因子的代表】，线粒体负荷太大了【氧化应激】，赶紧多多产生新的线粒体。所以，从上图可以看出，虽然NRF1基因启动子【位于核内】受到PGC-1a和Nrf2双重激活，但是产生的蛋白质却必须进入线粒体基质中发挥“分子警察”职能，侦测自由基信号，再决定下一步怎么做，所以，NRF1才是联系线粒体和细胞核的真正纽带。而且，从更高层面分析，其实是线粒体命令细胞核，线粒体才是生命的极权统治者，手中的砝码始终是能量货币ATP，真是“有钱走遍天下”。至于NRF2，它的调控机制和NRF1相反，就是在线粒体基质中自由基太少【还原应激】的情况下被激活。
PGC-1a，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1a，这个词汇特别拗口，其实最初发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ【也很拗口，这种受体γ能够让过氧化物酶体发展壮大，过氧化物酶体专职清除脂质过氧化】，它能够激活PGC-1a。但是，后来研究发现，能够激活PGC-1a的因素非常多。PGC-1a基因启动子受到Nrf2激活，但是产生的蛋白质转位到细胞质中，在这里被各种因素激活。其中最重要的因素是AMP/ATP比值，ATP【PPP】作为能量货币，在细胞质中被消费，产生ADP或【PP】AMP【P】，所以AMP/ATP比值升高，意味着能量货币不够用了。
Nrf2【Nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，红细胞衍生核因子2相关因子2】这个词更拗口，也许最初在红细胞内发现。目前可以非常确定的是，它也是细胞核内基因编码的蛋白质产物，平时潜伏在细胞质中，数量非常充足，随时都能被氧化应激激活，随后转位进入细胞核内，作为细胞核内唯一的抗氧化系统，负责保护DNA和基因组的完整性。所以，不论蔬菜水果，还是抗氧化补充剂，能够进入细胞核内的成分几乎没有。
当然，经过NRF1/2反复不断的调节，总体来说，氧化还原动态平衡还是向着氧化态漂移，于是细胞内的缺陷线粒体越来越多，线粒体总体功能越来越差。如果缺陷线粒体数量超过某个阈值【假设70%】，线粒体总体功能降低到某个门槛【不能满足组织细胞的最低代谢需求】，就启动了最残忍的自杀程序【细胞凋亡】。心肌细胞和脑神经元细胞对代谢需求特别高，而且它们是典型的长命细胞【与人类寿命等同】，不能再生，当细胞凋亡数量达到某个门槛，老年痴呆症、心力衰竭就出现了。同样，线粒体脑肌病，也是首先影响脑神经元细胞和肌肉细胞这类代谢需求非常高的组织。
