在真核细胞的国度里，细胞核就是唯一的王。各类细胞器各司其职，遵从王的指令，维持细胞正常运转。
线粒体，作为有氧呼吸的主要场所，活跃在细胞生命活动的最前沿，控制整个国家能量货币“ATP”的主要生产线，可谓国之重臣，劳苦功高。
为此，线粒体享有独一份的“权力”——独立的线粒体DNA（mtDNA），专属的核糖体，可进行DNA复制、转录、翻译。线粒体也因此被称为半自主细胞器（“封王就藩”，半自主而治，植物细胞中叶绿体也有此特权）。
阿尔伯特·冯·科利克尔（Albert von Kölliker）于1857年在昆虫随意肌（voluntary muscles）中发现了线粒体。
卡尔·本达（Carl Benda）于1898年创造了“线粒体”一词。“线粒体”一词来自希腊语“mitos”，意思是线；“chondrion”，意思是颗粒。这个术语反映了它们在显微镜下线状或颗粒状的外观。“mitochondrion”的复数是“mitochondria”。
关于线粒体起源最被接受的理论是内共生理论。该理论认为线粒体起源于与早期真核细胞进入共生关系的自由生活的原核生物。随着时间的推移，这些原核生物进化成现代线粒体，失去了一些自主权，但成为宿主细胞新陈代谢的一部分。
然而，还有其他理论可以解释线粒体的起源：
“大将”线粒体对“指挥”细胞核的指令执行有反应。
细胞核的基因表达变化通过一种被称为“anterograde regulation”的机制促进线粒体生物发生或增加线粒体呼吸活性，以满足细胞的需求。
然而很明显的是，“大将”线粒体与“指挥”细胞核保持双向“沟通”。
细胞在从事复杂和高要求的细胞功能之前，检查线粒体代谢是否合适，包括分化或适应压力。通过“逆行信号”，线粒体可以调节不同基因的表达，以促进不同的细胞功能。不同细胞类型对线粒体的需求是不同的，它们受到微环境的高度影响[1]。
如上图所示，线粒体的5种主要的信号和功能[1]：
释放细胞色素c来引发半胱天冬酶依赖性细胞死亡，释放活性氧（ROS）来氧化氧化还原调节蛋白中的硫醇，诱导基因表达和在能量应激下激活AMPK来控制线粒体动力学是三个突出的线粒体依赖信号事件。此外，线粒体DNA释放到细胞质中，通过cGAS-STING细胞质DNA传感途径触发炎症小体激活和促炎反应。TCA循环代谢物的信号作用部分由控制染色质修饰和DNA甲基化以及翻译后蛋白质修饰介导。
由线粒体基础信号可以看见，作为守护一番疆土的“重臣”，线粒体可谓是全能大将！下面我们来具体看看，线粒体在哪些重要生理活动中“披荆斩棘”把。
提到线粒体，首先印入我们脑海是词汇是“能量工厂”，这也是我们在教科书或者社交媒体上接触到最多的关键词。作为生命活动能量提供的主要场所，也是糖、脂、蛋白质/氨基酸三大物质最终氧化释放能量的场所。线粒体负责的最终氧化的共同途径是三羧酸循环（TCA）与氧化磷酸化（OXPHOS），分别对应有氧呼吸的第二、三阶段[2]。
其次，线粒体可以和内质网、细胞外基质等结构协同作用，从而调控细胞中的钙离子浓度的动态平衡。线粒体迅速吸收钙离子的能力也使其成为细胞中钙离子的缓冲区。钙的摄取对细胞发挥包括ATP产生、抑制自噬、胞内钙信号整流等在内的正常生理功能极为重要。这一过程由线粒体钙单向转运蛋白（mitochondrial calcium uniporter）介导[3]。最近的研究结果也揭秘了线粒体响应胞质钙信号从而调控钙摄取的分子机制[4]。
除了Ca2+信号传导，既往研究还表明线粒体意外地控制Notch、NF-kB和Wnt信号通路。
以Notch信号转导为例，其对于增殖、存活、迁移、干细胞维持以及胚胎和成体分化和发育至关重要。经典Notch信号转导通过受体和配体结合后裂解Notch受体的跨膜结构域来激活，从而产生Notch细胞间结构域（NICD）。与经典Notch信号转导中NICD的核定位相反，当非典型Notch通路被激活时，NICD定位于细胞质中。细胞质中的NICD通过抑制Bax寡聚化来抑制线粒体片段化并防止细胞凋亡[5]。
凋亡信号传达至线粒体之后，线粒体发生多种变化，包括线粒体片段化、嵴重塑和外膜通透性增加（MOMP）。这些变化最终导致细胞色素c（cytc）和其他促凋亡因子的释放，如丝氨酸蛋白酶OMI/HtrA2、Smac/Diablo、核酸内切酶G和凋亡诱导因子（AIF），最终触发半胱天冬酶激活和细胞死亡[5]。
线粒体参与其他细胞死亡相关调节还包括铁死亡（Ferroptosis）、线粒体通透性转换（Mitochondrial Permeability Transition）驱动的坏死、细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）等。
线粒体的某些功能只有在特定的组织细胞中才能展现。例如，在肝脏细胞中线粒体参与对氨的清除。具体来说，蛋白质分解代谢会释放慢性细胞毒分子氨（NH3），肝细胞可通过尿素循环（也称鸟氨酸循环）处理氨，其中线粒体参与氨基甲酰磷酸 （CP）的合成和产物鸟氨酸的代谢。近期研究还显示，与传统的尿素循环通过精氨酸酶1（ARG1）产生尿素不同的是，CD8+记忆T细胞利用定位于线粒体的精氨酸酶2（ARG2）催化精氨酸生成尿素[6]。
由线粒体功能延伸，它还与细胞的增殖与代谢调控、参与胆固醇的合成、细胞生长/分化、信息传递、死亡、疾病及生物进化等密切相关。
鉴于线粒体在中间代谢中的重要性，它们被认为是发育和分化所需的ATP的关键供应商。例如，骨骼肌中MFNs的缺失会导致肌肉萎缩，其特征为线粒体功能障碍、线粒体DNA耗竭和突变以及代偿性线粒体增殖。还比如，OPA1突变与显性视神经萎缩等发育性智力缺陷有关，其下调不仅会影响视网膜神经节细胞，而且这些小鼠还会表现出运动技能下降、心肌细胞中线粒体通透性转换孔开放受损和迟发性心肌病。
许多研究报告指出，线粒体功能/生理异常可引发多种病理病变，如眼表疾病[7]、癌症[8][9][10]、NAFLD[11]、心力衰竭[12]、神经变性/衰退、代谢性疾病、缺血再灌注损伤和肥胖等疾病。因此，线粒体是这些高度流行疾病的重要药物靶点。下面详细介绍哦。
乙酰CoA和NADPH是合成胆固醇的基本原料，前者是来源于线粒体的糖、脂、蛋白质的代谢产物，后者来自磷酸戊糖途径。
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线粒体具有独特的结构，这是其功能的关键：
线粒体核糖体不同于细胞内的细胞质核糖体，这些差异在几个方面很明显：
线粒体核糖体与当今细菌中的核糖体更相似，而不是真核细胞质中的核糖体。
线粒体在真核细胞的细胞质中，但其在细胞内的具体位置和分布因细胞类型及其能量需求而异。以下是线粒体在细胞中位置的一些关键点：
细胞中线粒体的数量在所有细胞类型中并不是均匀的，它在细胞内会随着时间的推移而变化。几个因素影响线粒体的数量和形式：
能力越大，责任越大，风险越大。
作为细胞的主要能量来源（细胞中80%的能量来源于线粒体），享有着特权，自然也承担着独一份的责任和风险。线粒体作为氧化反应的场所，mtDNA长期暴露于易损伤的环境中，并且缺乏修复突变的能力，线粒体DNA突变率比核DNA高10-20倍。一旦线粒体发生病变、后果十分严重！
线粒体疾病通常是线粒体功能失灵的结果，包括：
小P下面举几个小例子。
先天免疫反应是眼表疾病暴露于多种环境应激的主要病理生理过程。上皮细胞是先天免疫反应的核心。近期研究发现，在眼表上皮细胞中存在一种新的先天免疫途径。即多种外界刺激可以导致角膜上皮细胞线粒体功能障碍和线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放，使得线粒体DNA（mtDNA）泄漏进入胞质中，进而激活cGAS-STING信号通路从而介导眼表炎症[7]。
肿瘤细胞接受细胞外信号输入以获得干细胞样状态，肿瘤微环境（TME）可能引导肿瘤干细胞建立分级肿瘤结构。近期研究验证这一猜想，通过对33种TCGA癌症类型的10,852个样本进行全癌转录组学筛查，发现cAMP反应元件（CRE）转录因子是癌症干细胞的聚合激活因子。进一步通过生信分析、肿瘤组织原位染色及去甲肾上腺素动力学等实验揭示了TME神经信号与肿瘤细胞CRE活性之间的关系。这阐明肿瘤细胞挟持微环境神经信号，通过微环境去甲肾上腺素-cAMP-CRE通路协同激活细胞核干性基因和线粒体更新功能，获得肿瘤干性潜能[8]。
肝线粒体功能障碍有助于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展。近期研究就肝细胞中线粒体如何维持稳态进行分析。结果显示，细胞质中的预折叠白蛋白与血清中的折叠白蛋白完全不同。机制上，蛋白体与预折叠肉碱棕榈酰基转移酶2（CPT2）相互作用并在细胞质中捕获。内源性预折叠白蛋白在细胞质中经历相变，形成壳状球形结构“白蛋白体”。在高脂饮食诱导下，白蛋白体控制CPT2向线粒体的过度分选，通过这种方式，白蛋白体维持线粒体的内稳态。生理上，在小鼠衰老过程中，白蛋白体积累到肝细胞中，保护老年小鼠的肝脏免受线粒体损伤和脂肪沉积的影响。形态学上，成熟的白蛋白体平均直径为4μm，被热休克蛋白Hsp90和Hsp70家族蛋白包裹，形成较大的外壳。Hsp90抑制剂17-AAG在体外和体内促进肝白蛋白体积累，从而抑制小鼠NAFLD的进展[11]。
当然还有更多研究围绕线粒体和疾病展开，篇幅有限，小P就不展开讨论了。
对于线粒体这种大热“中枢”细胞器，小P也做过很多解读，下面列举两个与线粒体功能/作用相关的内容，大家感兴趣的话，可以点击阅读哦！更多内容可点进主页查看！
