
这篇回答会比较长,如果有耐心读完 相信会有收获。
首先恭喜厦门大学夏宁绍团队,这是继他们研发的全球首创 戊型肝炎疫苗 之后,该实验室第二个获准上市的疫苗。疫苗学国家重点实验室名不虚传!(分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室)
拆解一下问题——
要回答这个问题,首先需要理解HPV疫苗的原理,而要理解HPV疫苗的原理又需要理解HPV病毒本身的一些知识。
(1) HPV是一种无包膜的DNA病毒。这是教科书的话,不是特别好理解。简单来说,就是这种病毒的外面直接就是一层蛋白,里面就是病毒的基因组DNA,和我们人类一样,都是DNA作为遗传信息的载体。包膜在病毒学上特指病毒的最外层是一种脂质膜,这种脂质膜来源于细胞,但不局限于细胞膜,可以是高尔基体膜,也可以是内质网膜,但肯定是来自于细胞,但HPV没有包膜。而在病毒学界,无包膜病毒的一大特征就是病毒非常“耐操”。有人做过实验,除了84消毒液(含氯消毒剂),常用的医用酒精、新洁尔灭、来苏水等等消毒剂都不能灭活HPV。
(2) HPV的外壳有两种蛋白组成,分别叫L1和L2,其中L1是主要的衣壳蛋白。5个L1形成一个五聚体的壳粒(Capsomere),而72个壳粒就可以自己组装成跟HPV病毒类似的结构,不过里面没有基因组DNA,是一个空的病毒颗粒,所以叫“病毒样颗粒”(Virus like particle,VLP)【图一】。目前所有已经上市的HPV疫苗,都是用的这种L1蛋白形成的VLP作为主要的病毒抗原成分,只不过生产表达L1体系不一样。
(3) 【图二】葛兰素史克(GSK)的表达体系是杆状病毒-昆虫细胞体系。这是一种成熟的真核表达体系,不过表达成本比较高,昆虫细胞的培养需要特制培养基,同时需要采用杆状病毒感染之后从中分离HPV的VLP,所以疫苗肯定不会便宜。默沙东采用的是酿酒酵母表达体系,这也是一个非常成熟的表达体系,1989年,默沙东仅以700万美元的价格向我国转让了全套乙型肝炎(HBV)疫苗体系就是酵母体系表达的。而厦门万泰这款HPV疫苗最大的特色是大肠杆菌表达的HPV VLP。这是一个完全的新的突破,因为之前没有先例。相比杆状病毒-昆虫细胞和酵母体系,大肠杆菌生长速度更快,表达量更高,唯一的缺点是大肠杆菌作为革兰氏阴性菌,菌体本身具有脂多糖(LPS),而对于致病性革兰阴性菌来说,菌体裂解后产生的LPS通称“内毒素”,是一种可以引起弥漫性血管内凝血(DIC)的物质,并且非常耐受热处理。在100℃的高温下加热1小时也不会被破坏,只有在160℃的温度下加热2到4个小时,或用强碱、强酸或强氧化剂加温煮沸30分钟才能破坏它的生物活性。所以大肠杆菌表达的VLP产品的生产上需要对内毒素进行完全的清除,既然能够上市,并且有戊肝疫苗的先例,这必然是一个成熟的体系。
(4) 虽然表达体系不一样,但是VLP的成分一致。那么影响疫苗效果的因素就剩下以下几条:抗原含量、佐剂强弱,免疫剂次了。首先是抗原含量【图二】厦门万泰的馨可宁采用的与默沙东四价疫苗中HPV16/18相同的抗原含量(40/20μg),并且同样采用的是铝佐剂,而GSK的HPV 16的抗原量较少(20/20μg),但是采用的是GSK的专利佐剂AS04(Adjuvant system 04),成分是铝佐剂加单磷酸酰脂质A(3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipid A),也就是MPL,可以激活固有免疫系统,所以能大大提升诱导的免疫应答水平。从现有的临床观察结果来看,虽然GSK的HPV 16的抗原量少于默沙东的抗原量,但是长期保护效果来说,可能GSK针对HPV16 和18的保护效果更好,因为GSK组VLP疫苗诱导的抗体效价、维持高滴度的时间均优于默沙东的四价苗【图三】。
从2010年获得临床批件算起,馨可宁上市之路整整十年,这还不考虑之前的基础研发时间【图四】。
小结——可以想见,针对HPV 16 和 18的免疫效果上,国产馨可宁的效果应该和默沙东四价苗或者九价苗引起的针对HPV 16 和 18效果一致(不考虑其他多价苗交叉反应的情况下)。
(本节所有插图截取自本人HPV Live,有兴趣可以一听;全文另行发布于知识星球·真知拙见 KnowledgeHot,想低调的和我们探讨一些新知,欢迎加入。)
(1)市场的分析我不在行,但是我可以从现有的上市疫苗和正在申请临床或者正在临床实验的疫苗情况下给一点看法——
首先产能上,多了一个厂家,多一份保护,但是可以说,对于国内这么大的市场而言,一个新疫苗的批准上市是远远不够的。
【图五】从图表里可以看到,HPV疫苗研发是百舸争流,千帆竞发。毕竟是国内适龄女性望眼欲穿,还有男性也想保护自己的需求。所以这是一个非常大的市场。除了2价、4价、9价这几种之外,还有6价、11价和14价处于临床或者审批阶段。可以想见几年后HPV疫苗的价格可能会有不小幅度的下降,不过时间可能会比较长,毕竟三期临床的完成很耗时间。
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